En las chicas, por pubertad precoz (PP) se entiende el desarrollo de alguno de los CSS antes de los 8 años. La PP tiene importantes repercusiones somáticas, ginecológicas, psicológicas y sociales. Los principales problemas de la PP son: 1) la consecución de una baja talla adulta, 2) la existencia de una edad intelectual y psicosocial correspondiente a la edad cronológica, mientras que la edad somática y sexual es muy superior, aspecto que, determina una gran vulnerabilidad de las pacientes, y 3) los trastornos derivados de la patología asociada.
Existen dos tipos de PP: la PP central (PPC) y la pseudopubertad precoz o PP periférica (PPP). En ambas el desarrollo anticipado de los CSS coincide con el sexo cromosómico, por lo que reciben el nombre de PP isosexuales. En cambio, en las llamadas PP heterosexuales, los cambios puberales son contrarios al sexo cromosómico, por lo que recibe el nombre de PP isoxesuales. En cambio las llamadas PP heterosexuales, los cambios puberales son contrarios al sexo cromosómico, y su mecanismo etiopatogenico y terapéutico completamente diferente.
En la PPC, el eje hipotálamo-hipófisis-gónada funciona exactamente igual que en la pubertad normal. Por ello, recibe también los nombres de PP isosexual completa, verdadera e dependiente de gonadotropinas. Hay pues una pulsatibilidad puberal del generador de pulsos GnRH, que se traduce en una maduración puberal por un mecanismo similar al de la pubertad fisiológica, pero existiendo pronto ovulación y, por tanto, capacidad de procrear.
En cambio, en la pubertad precoz periférica (PPP) (pseudopubertad precoz isoxesual, o PP independiente de gonadotropinas), el eje hipotálamo- hipófisis-gónadas tiene un comportamiento prepuberal. La maduración sexual sucede por la secreción extrahipofisaria de gonadotropinas, o de hormonas sexuales independientemente de la secreción de gonadotropinas por lo que no existen ovulaciones. En las chicas el 85-90% de las PP son centrales y el 10-15 % restantante periféricas. Tanto en una como en otra el rápido crecimiento se asocia a una mayor secreción de GH y de IGF-l secundarios a la estimulación por los esteroides sexuales. La maduración ósea acelerada lleva a un comienzo prematuro del “estirón” puberal. Ello da lugar inicialmente a una tafia superior a la correspondiente a su edad, pero más adelante conlleva una fusión epifisaria prematura y una baja talla adulta.
Mención especial merecen las variaciones del desarrollo puberal (telarquia. adrenarquia y menarquia prematuras), que consisten en el desarrollo puberal únicamente en ciertos órganos diana.
Etiología de la pubertad precoz central (PPC)
La PPC puede responder a múltiples causas. Por una parte, puede tratarse sencillamente de los casos que aparecen en el límite inferior de la distribución normal de edad. Entre las formas claramente anómalas, la variedad más común es la idiopática. Hay dos tipos de PPC idiopática: la familiar o constitucional (con antecedentes familiares de PP con una presentación próxima a los 8 años) y la no constitucional (sin antecedentes familiares y con una aparición mucho más temprana) ambas de naturaleza benigna La forma no constitucional es la más frecuente en las chicas.
Las lesiones del SNC son una causa importante de PPC. Entre ellas merecen destacarse, dadas las consecuencias de un retraso diagnóstico, los tumores del SNC, como: hamartomas, gliomas hipotalámicos o del nervio óptico (con frecuencia asociados a neurofibromatosis), astrocitomas, ependimomas, germinomas, pinealomas, teratomas, prolactinomas, meduloblastomas, craneofaringiomas, quistes y granulomas (sarcoides o tuberculosos). Igualmente pueden ser causa de PPC diversas anomalías congénitas (displasias eptoóptica, síndrome de la silla turca vacía, síndrome de Russell-Silver) y las secuelas de procesos inflamatorios o traumáticos craneoencefálicos.
Dichas lesiones del SNC producen PP interfiriendo en los mecanismos inhibitorios que normalmente se ejercen durante la infancia sobre el generador hipotalámico de pulsos GnRH. El hamartoma hipotalámico es el más frecuente de los trastornos del SNC que producen PPC. Es un tumor congénito que contiene neuronas neurosecretoras con gránulos de GnRH. La elaboración y liberación de GnRH por los elementos neurosecretores del hamartoma, que no estarían sometidos a los mecanismos inhibitorios intrínsecos del SNC, produce una liberación pulsátil de gonadotropinas, dando lugar a la PP.
Los gliomas hipotalámicos se asocian con frecuencia a la neurofibromatosis (p síndrome de Von Recklinghausen Se trata de un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la existencia de hiperpigmentación cutánea (manchas «café con leche», pecas axilares) y de hiperplasia de las vainas nerviosas (neurofibromas) y del tejido fibroso (fibromas cutáneos, subcutáneos o internos).
El hipotiroidismo primario puede ser causa de PPC, la cual se caracteriza por cursar con un retardo de la edad ósea, en vez de una aceleración como el resto de las PP.
Pubertad precoz central secundaria a una causa periférica
Prácticamente todas las causas de PP pueden dar lugar secundariamente a una PPC. Su génesis consiste en que el gonadostato se activa después que se ha alcanzado un nivel crítico de desarrollo somático, y una vez llegado este punto el desarrollo puberal se autoperpetúa. El tratamiento de la lesión causante de la producción incrementada de esteroides sexuales no detiene la maduración puberal. Sin embargo, se consigue una respuesta clínica con los tratamientos que inhiben el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas.
Etiología de la pubertad precoz periférica (PPP)
A) Pubertad precoz iatrógena
En la prepubertad hay una gran sensibilidad a las hormonas esteroideas, por lo que en ocasiones se puede producir una PP por aporte hormonal exógeno. Ello puede suceder con anticonceptivos orales, esteroides anabolizantes o por la absorción de estrógenos contenidos en lociones, cosméticos y cremas (inadvertidamente o con fines terapéuticos). Se han descrito varias epidemias de ginecomastia en varones y de telarquia prematura en niñas, por la ingestión de carnes contaminadas por estrógenos. Generalmente, la eliminación de la fuente exógena conlleva la regresión de los síntomas.
B) Anomalías ováricas
Diversas anomalías ováricas, desde simples quistes foliculares a tumores ováricos, pueden dar lugar a una secreción inadecuada de estradiol, lo que lleva a un desarrollo prematuro de los CSS. Los quistes foliculares son la principal causa ovárica productora de estrógenos en la infancia. Esporádicamente también pueden cursar con PP los teratomas, los quistes luteínicos y los cistoadenomas. Los tumores de células de la teca-granulosa son la neoplasia ovárica que se asocia con mayor frecuencia a PPP. Otras neoplasias ováricas son mucho menos frecuentes, como los gonadoblastomas. los tumores de células lipoideas, los tumores de los cordones sexuales (con frecuencia asociados al síndrome de Peutz-Jeghers o poliposis gastrointestinal familiar) y los carcinomas.
C) Otras causas de PPP
Síndrome de McCune-Albright
Dicho síndrome consiste en la tríada PPP, displasia fibrosa poliostótica (cráneo y huesos largos) y manchas cutáneas irregulares color «café con leche». Su origen radica en la formación esporádica de quistes foliculares funcionantes autónomos, que producen elevadas concentraciones de estrógenos. A nivel molecular parece existir una regulación anormal en el complejo receptor de membranaquinasa. Con frecuencia se asocia a una hiperfunción endocrina autónoma múltiple.
Función tiroidea y PPP
El hipotiroidismo es una causa bien conocida de PPP. Sin embargo, también el hipertiroidismo produce PP.
Variaciones de desarrollo puberal
A) Telarquia prematura
El 90% de los recién nacidos de ambos sexos tienen tejido mamario palpable en los 2 primeros días de vida, corno consecuencia de las elevadas concentraciones de estrógenos placentarios. Frecuentemente el volumen mamario se incrementa durante las 2 primeras semanas, para desaparecer gradualmente, por lo general antes de los 3 meses aunque puede persistir hasta los 10 meses. Por ello, la telarquia prematura se define como la existencia de desarrollo mamario antes de los 8 años (habiendo regresado previamente) o la persistencia después de los 10 meses. La telarquia prematura es entre 2 y 3 veces más frecuente que la PP. Habitualmente este desarrollo mamario no sobre- pasa el estadio 2 de Tanner. El desarrollo mamario puede involucionar (30 %). desaparecer y recurrir (10%). persistir (50%) o incrementarse (10 %). En cualquier caso se trata de una variante normal de la pubertad y no precisa tratamiento.
Hormonalmente existen niveles bajos de estradiol (si bien pueden estar elevados en el rango puberal) así como una respuesta prepuberal a la GnRH.
B) Adrenarquia prematura (pubarquia prematura)
En condiciones normales la secreción androgénica suprarrenal se inicia a los 6-7 años en la zona “reticularis”. Se entiende por adrenarquia prematura la aparición de vello pubiano y axilar antes de los 8 años. Puede darse a la vez la sudoración el olor corporal adulto, así como el acné, pero por definición no hay otros signos de PP. Los niveles séricos de S-DHEA están elevados respecto a su edad cronológica, pero son adecuados para el periodo puberal.
C) Menarquia prematuras
Es una afección infrecuente que aparece en niñas de 1 a 9 años sin otros trastornos del desarrollo sexual. La altura y la edad ósea son normales, así como las gonadotropinas plasmáticas y las respuestas a la GnRH. Sin embargo, los niveles estrogénicos se encuentran elevados. Se trata de un trastorno benigno que cursa con un desarrollo puberal normal. Existen diversos trastornos que se han de tener en cuenta a la hora del diagnóstico diferencial, como la vaginitis infecciosa o por cuerpo extraño, las neoplasias uterinas o vaginales, la automanipulación el traumatismo genital y el prolapso de la mucosa uretral.
Evaluación clínica de la PP
Historia clínica
En primer lugar, se deben diferenciar las formas benignas y autolimitadas de los trastornos graves. Habrá que tener presente que casi el 75 % de las PP van a ser idiopáticas, mientras que la patología del SNC, las alteraciones ováricas y el síndrome de McCune-Albright representan cada uno de ellos entre el 5 y el 11 % de las PP.
Historia clínica
En cuanto a los antecedentes familiares, se investigará la historia de Otros CS5OS de PP (lo que apunta la existencia de PPC familiar) así como los antecedentes de neurofibromatosis poliposis familiar e hiperplasia suprarrenal congénita. Entre los antecedentes personales, se interrogará respecto a la posibilidad de una fuente hormonal exógena (anticonceptivos, Otros fármacos, cosméticos) así como los antecedentes de patología perinatal o infecciosa. Respecto a la enfermedad actual, se prestará especial atención al desarrollo puberal y a la cronología de los cambios puberales. Se investigará la problemática psicosocial con especial referencia a la posibilidad de abuso sexual. Se indagará finalmente en busca de patología neurológica o de otro tipo.
Exploración clínica
Se valorará la talla y velocidad de crecimiento con determinación de los percentiles de peso y talla para su edad. Se efectuará un análisis de las curvas de crecimiento previo. En cuanto a la exploración ginecológica, se prestará especial atención a los CSS (estadios de Tanner). los cambios en los genitales externos, la hiperpigmentación de pezones y aréolas, la galactorrea. la exploración pélvica y los signos de androgenización. Se valorará la existencia de posible clínica neurológica. Se realizará una exploración abdominal (en busca de tumores hepáticos, ováricos o suprarrenales), un estudio de anomalías óseas y fracturas espontáneas y una valoración dermatológica (acné, manchas cutáneas) y del desarrollo muscular. Se investigarán también los signos de hipotiroidismo (mixedema, retraso de crecimiento e inmadurez de edad ósea).
Pruebas complementarias
Estudio radiográfico y ecográfico
En la valoración de la PP es fundamental el estudio radiográfico para determinar la edad ósea puesto que el grado de maduración osea es un excelente indicador de la duración de la exposición a las hormonas esteroideas. Por otra parte, la determinación de la edad ósea indica cuál es el potencial de crecimiento restante y permite predecir la talla adulta. La edad ósea se determina comparando las radiografías de determinados núcleos de osificación (p. ej., muñeca) con las correspondientes a la población normal de referencia. En los síndromes benignos. como la telarquia o la adrenarquia prematuras, la edad ósea será normal o en el rango superior de la normalidad. El seguimiento de la evolución de la edad ósea es mus útil para valorar la eficacia del tratamiento instaurado.
Si el diagnóstico clínico hace sospechar la existencia de síndrome de McCune-Albright, se efectuará un estudio radiográfico del cráneo y una serie ósea en busca de lesiones osteolíticas. Para valorar la existencia de alteraciones hipofisarias, calcificaciones intracraneales o signos de hipertensión endocraneal, se efectuará una resonancia nuclear magnética.
Es importante el estudio ecográfico de los ovarios para diferenciar una telarquia o menarquia prematuras aisladas de una PPC, un quiste de ovario autónomo y un tumor de células de la granulosa. La existencia de un útero y unos ovarios de tamaño normal para la edad indica con gran probabilidad una telarquia o adrenarquia prematura. La existencia de unos ovarios de tamaño adulto con incremento del tamaño uterino se asocia a PPC. y unos ovarios grandes con un quiste folicular dominante, al síndrome de McCune-Albright. La ecografía es especialmente útil para diferenciar los quistes de los tumores. El estudio histológico está indicado (preferentemente por laparoscopia) en presencia de masas sólidas, o mayores de 3 cm. de dimensiones crecientes o asociadas a un rápido desarrollo sexual o de la maduración ósea.
Estudios de laboratorio
El estudio endocrinológico incluye las siguientes hormonas en condiciones básales: estradiol, testosterona. S-DHEA, progesterona, 17-OH progesterona, FSH, LH, hCG, TSH y T4 libre. Cuando el contexto clínico lo requiera se efectuará una prueba de ACTH.
Si el diagnóstico clínico no está claro, la valoración analítica inicial que resulta más resolutiva es la prueba de estimulación con GnRH. Dicha prueba diferencia claramente los casos prepuberales de aquellos con activación puberal del eje hípotálamo-hipofisario. Si los estudios no son concluyentes, la práctica de una nueva prueba de Gn-RH es más eficaz y menos traumática que la determinación de los pulsos nocturnos de LH. Si se sospecha una menarquia telarquia o adrenarquia precoz una respuesta prepuberal a la GnRH apoya firmemente el diagnostico clínico. La determinación del S- DH EA es muy útil para confirmar una adrenarquia prematura. La existencia de unos niveles bajos de testosterona y de 17-OH-progesterona refuerza el diagnóstico.
Tratamiento de la PP
El tratamiento de la PP tiene los siguientes objetivos: 1) Detección y tratamiento de las afecciones intracraneales y de Otras posibles neoplasias. 2) Detención de la maduración sexual hasta el momento oportuno. 3) Regresión de los caracteres sexuales secundarios ya presentes. 4) Consecución de la talla adulta normal. 5) Prevención de los trastornos emocionales y sociales, del riesgo de abuso sexual y de embarazo.
Tratamiento etiológico
En primer lugar, habrá que considerar el tratamiento de la afección causal de la PP. si la hubiera y si ésta tuviera y requiriera tratamiento. Dicho tratamiento incluye según el tipo de afección, los siguientes: neurocirugía, radioterapia quimioterapia cirugía oncológica, hormonoterapia tiroidea hormonoterapia glucocorticoidea, resección de tumores ováricos o suprarrenales y extirpación de los quistes de ovario únicos. En cambio, los grandes quistes foliculares del síndrome McCune-Albright no deben ser tratados quirúrgicamente ya que la respuesta al tratamiento médico es excelente. También se adopta una conducta conservadora en los hamartomas hipotalámicos, va que la PPC asociada responde bien al tratamiento médico mientras que la cirugía no es curativa y puede ocasionar importantes secuelas.
Atención psicosocial
Es preciso insistir en la necesidad de una correcta atención a los numerosos problemas psicológicos y sociales que presentan estas pacientes. Se debe resaltar que su desarrollo intelectual conductual y psicosexual es el-correspondiente a su edad cronológica. En cambio, las exigencias sociales suelen estar en relación con su aspecto físico resultando util desequilibrio entre demandas y capacidades. Entre los problemas psicosociales destacaríamos entre otros el sentirse <diferente» con sentimientos de culpa o de vergüenza. Por otra parte, existe el riesgo de que sean consideradas retrasadas intelectualmente, ya que su desarrollo intelectual se corresponde con su edad cronológica (y no con su apariencia externa). Las diferencias de talla pueden causar conflictos con los coetáneos, así como expectativas no realistas en los adultos. Además pueden experimentar dificultades en el cambio n su imagen corporal en relación con los demás: son niñas altas que más adelante serán adultas bajas.
Las complicaciones psicosociales de mayor trascendencia son las derivadas de la actividad sexual a una edad en que existe una importante inmadurez física, psíquica y social al respecto. Las repercusiones de las relaciones sexuales precoces, el abuso sexual y el embarazo en la infancia, pueden ser especialmente dramáticas. Se han comunicado casos de embarazos muy tempranos en estas pacientes. El embarazo más precoz publicado, que figura en todos los libros que tratan del tema, es-el de la niña peruana Lina Medina, que quedó embarazada a los 5 años, transcurriendo la gestación normalmente y dando a luz por cesárea un niño normal.
Tratamiento médico
En ausencia de causa tratable, el tratamiento médico ha de ir encaminado a las manifestaciones de la PP. El objetivo del tratamiento será conseguir una supresión selectiva y eficaz de la secreción de los esteroides sexuales, la detención de la maduración sexual prematura y la desaparición de la menstruación. Además, el tratamiento debería conseguir que se alcanzara una talla final normal, suprimiendo la maduración esquelética rápida. Analizaremos por separado los procedimientos terapéuticos en la PPC la PPP. Las variaciones normales del desarrollo puberal, como la telarquia prematura. la menstruación aislada prematura y la adrenarquia son trastornos benignos y autolimitados, que requieren seguimiento pero no trata miento.
Tratamiento de la PP central
El acetato de medroxiprogesterona es un progestágeno que puede suprimir la secreción de gonadotropinas. Es eficaz para detener la progresión de los caracteres sexuales secundarios y para evitar la menstruación. En cambio, no consigue detener eficazmente la maduración esquelética, por lo que no se logra incrementar la talla final.
Existen numerosos agonistas GnRH que son eficaces en el tratamiento de la PP verdadera. En condiciones fisiológicas la secreción pulsátil de gonadotropinas requiere la secreción episódica de GnRH. La administración de los agonistas de acción prolongada de GnRH produce una inhibición de la liberación endógena de GnRH, seguida de una reducción en la secreción de gonadotropinas y de esteroides sexuales. Con su empleo se consigue una supresión de los esteroides sexuales y las gonadotropinas, así como una detención de la progresión de la pubertad y un descenso en la velocidad de crecimiento,
Si bien todos los mencionados agonistas son eficaces en el tratamiento de la PPC, son más recomendables las formas “depot” por su sencillez posológica al garantizar unos niveles mantenidos, con menos posibilidad de variar por el incumplimiento del régimen terapéutico.
Por todo ello, los agonistas de acción prolongada de la GnRH representan el tratamiento de elección de la PP central en la actualidad. Sus indicaciones serían las siguientes: 1) Respuesta de LH de tipo puberal a la administración IV de GnRH y liberación nocturna pulsátil de LH. 2) Progresión rápida de los caracteres sexuales secundarios y de la edad ósea, en un periodo de seguimiento de 6 a 12 meses. 3) Menarquia antes de los 7 años con posteriores menstruaciones recurrentes.
Tratamiento de la PP periférica
La PPP es independiente del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas y no depende de pulsos prematuros de GnRH. Por tanto, como era de esperar, los agonistas GnRH no son eficaces en su tratamiento. Sin embargo, se han usado con éxito diversos fármacos que expondremos a continuación.
La testolactona es un inhibidor competitivo de la aromatasa que convierte los andrógenos en estrógenos (androstendiona en estrona y testosterona en estradiol). Es el fármaco de elección en el síndrome de McCune-Albright. En este síndrome la dosis, por vía oral, es de 5 mg/kg/6 horas inicialmente, para ir aumentando a lo largo de 3 semanas hasta llegar a 10 mglkg/6 horas.
El acetato de medroxiprogesterona es eficaz en el tratamiento de los quistes foliculares persistentes y en el síndrome de McCune-Albright, así como en el resto de las PPP. La dosis empleada es de 50 a 200 mg, por vía intramuscular, cada 2 a 4 semanas.
Efectos adversos del tratamiento médico de la PP
En los casos en que existe una edad ósea puberal como consecuencia de una exposición prolongada a los esteroides sexuales, se puede producir una PPC como consecuencia del tratamiento de una PPP. Este problema se soluciona generalmente mediante la adición de un agonista de GnRH.
Pronóstico
En el pronóstico de la PP hay que distinguir el asociado al cuadro y el secundario a la causa. El pronóstico dependiente del proceso causal es muy variado y rebasa los objetivos de este Tratado. En cuanto al pronóstico debido a la PP propiamente dicha, una vez alcanzada la edad adulta nos encontramos
